Elle est la fille de l'historien Piers Mackesy (1924-2014) et la petite fille de l'écrivaine Margaret Kennedy (1896-1967) et de la romancière Lenora Mackesy (1902), qui a écrit sous le pseudonyme de Dorothy Rivers.
Serena Mackesy est diplômée en littérature anglaise du Manchester College, de l'Université d'Oxford. Elle commence dans la vie active comme professeure d'anglais, vendeuse à domicile et entre au journal "The Independent" comme intérimaire pour quelques semaines et réalise qu'elle veut se consacrer au journalisme. En 1997, elle devient une chroniqueuse régulière du journal "The Independent" et de bien d'autres.
En 1999, elle relate dans un premier roman, "The temp", la vie d'une intérimaire. Le livre atteint le "Top Ten" du "Sunday Times", traduit en plusieurs langues, dont le français aux Éditions Presses de la Cité en 2001 sous le titre "Intérimaire".
Elle publie plusieurs autres livres dans la même veine humoristique, "Virtue" en 2000, "Simply Heaven" en 2002 et "Hold My Hand" en 2008.
Elle écrit également sous le pseudonyme Alex Marwood, notamment "Une amitié assassine" ("The Wickled Girls", 2012), qui a obtenu le prix Edgar Allan Poe - Meilleur livre de poche original en 2014.