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Les cellules souches porteuses d'immortalité/Nicole le Douarin
Le passionnant sujet abordé dans cet excellent ouvrage de vulgarisation se situe à la pointe de la recherche actuelle en biologie moléculaire et cellulaire avec ses implications en médecine, une médecine qui de réparatrice deviendra régénératrice.
En biologie, une cellule souche est une cellule indifférenciée se caractérisant par la capacité à engendrer des cellules spécialisées par différenciation cellulaire et une capacité à se maintenir par prolifération dans l'organisme (auto-renouvellement) ou, indéfiniment, en culture. Les cellules souches sont présentes chez tous les êtres vivants multicellulaires. Elles jouent en effet un rôle très important dans le développement des organismes ainsi que dans le maintien de leur intégrité au cours de la vie.
Voilà la définition donnée par Wikipedia pour éclairer ceux qui seraient encore dans l'ignorance de cette merveille de la nature dont la saga a débuté il y a dix ans.
Rentrons à présent plus en détail dans cet ouvrage de plus de 400 pages, de façon très schématique et résumée.
Nicole le Douarin compare ces cellules à une véritable « fontaine de jouvence » :
« Dans le secret de nos organes, une « fontaine de jouvence » renouvelle régulièrement nos tissus tout au long de notre vie. Ce processus de rajeunissement est assuré par des cellules qui prolongent, chez l'adulte, des propriétés rencontrées chez l'embryon : les cellules souches. »
Cette fonction régénérative de ce type de cellules dites soit pluripotentes soit totipotentes, leur confère un potentiel d'immortalité.
« L'immortalité n'apparaît plus comme l'au-delà de la vie mais comme sa première modalité, inscrite dans le pouvoir qu'ont certaines cellules de se reproduire indéfiniment à l'identique. »
Mais pour l'instant, en laboratoire, les cellules souches dérivées d'embryons précoces n'ont fait l'objet d'aucun essai thérapeutique chez l'homme, bien que ceux réalisés chez la souris se révèlent encourageants.
Il ne faut pas perdre de vue que les applications thérapeutiques en perspective suscitent des enjeux éthiques considérables.
L'auteur après ces mises au point, nous présente les travaux anciens (1712-Réaumur)(1744-Trembley) (1777-Bonnet) concernant l'hydre d'eau douce et la planaire qui peuvent reconstituer un individu complet à partir d'un de leurs fragments, et la salamandre et le triton qui peuvent remplacer leurs pattes, leur queue, leurs mâchoires et leurs yeux. Les cellules souches paraissent capables d'une activité prolifératrice ininterrompue ; elles confèrent donc à l'hydre une sorte d'immortalité.
Chez les animaux supérieurs, l'évolution a aboli le pouvoir de régénérer mais pas celui de réparer.
1828 : une année capitale : Théodore Schwann et Mathias Schleiden démontre que la cellule est l'unité de base du vivant. Cette découverte va permettre de mieux comprendre les mécanismes dont ni Réaumur ni Trembley n'avait pu tirer de théorie générale. Ainsi le rôle des néoblastes, véritables cellules douées du pouvoir de reconstruire les parties manquantes d'un ver par exemple, dans la régénération va être établi par Baguna.
Les travaux de recherche sur la totipotence des néoblastes vont se poursuivre sur la drosophile, travaux qui vont montrer que ces néoblastes sont comme les cellules embryonnaires précoces de l'oeuf.
Le phénomène de dédifférenciation va être mis en évidence également qui permet aux cellules de reprendre une activité prolifératrice. Elles acquièrent ainsi un nouveau programme de développement.
Alors se pose la grande question : comment rendre aux fibres musculaires des mammifères leur pouvoir de régénération perdu !
Et l'on est parvenu à faire retourner des cellules musculaires de mammifères (Souris) à l'état de cellules souches pluripotentes. Ainsi c'est à des fins thérapeutiques que l'on tente de mettre au point les techniques de réactivation des potentialités régénératrices normalement inhibées, ce qui laisse entrevoir des possibilités de régénérer un jour les organes humains lésés.
Plus fort encore : les travaux sur le poisson zèbre ont montré qu'il est capable de régénérer son coeur en plus des ses nageoires, sa rétine, et sa mâchoire.
À quand pour l'homme un renouvellement des cardiomyocytes ?
Il apparaît en définitive que la perte de potentialités est liée à l'individualisation ce qui fait dire à l'auteur que « tout se passe comme si la vie limitée dans le temps par la mort était le prix à payer pour bénéficier du privilège d'être un individu unique.
L'auteur aborde ensuite la physiologie de la cellule. Il faut bien voir que la mort des cellules joue un rôle aussi important que leur prolifération dans la construction du vivant. Dans chaque cellule vivante, il existe un programme génétique de mort qui s'il est mis en oeuvre entraine la disparition de celle-ci. C'est ce que l'on appelle l'apoptose qui répond à un programme strictement intrinsèque immuable de la cellule. Les travaux de Horvitz et de Vaux ont permis de voir que ce sont les mitochondries cytoplasmatiques qui ont un rôle décisif dans ce processus.
Il faut savoir que le poids des cellules qui se suicident chaque année équivaut à celui de notre corps. Mais nous conservons les mêmes neurones toute notre vie alors que les cellules sanguines sont constamment renouvelées.
Les recherches sur la vie et la mort des cellules ont permis de comprendre les mécanismes responsables de plusieurs maladies. En effet, il est établi que le blocage anormal du suicide cellulaire constitue une étape décisive dans la transformation d'une cellule normale en cellule cancéreuse.
Les notions d'ADN dit non codant, de promoteur du gène, d'ARN messager sont développées ensuite pour la compréhension des phénomènes. Les travaux des embryologistes comme Ernst Haeckel ont permis de comprendre nombres de phénomènes liés à la vie cellulaire.
Ce qui est extraordinaire c'est que « un mammifère, un oiseau ou une mouche sont le produit du pouvoir organisateur contenu à l'origine dans une cellule unique. On ne peut qu'être frappé par la complexité extrême de ce qui est probablement la manifestation la plus spectaculaire du vivant. le destin programmé dans l'oeuf, dès lors que les deux gamètes mâle et femelle se sont rencontrés, constitue un des problèmes les plus fascinants posés aux biologistes. »
Les cellules communiquent entre elles : ce sont ces relations mutuelles qui permettent le développement d'un organisme. Les communications entre les cellules ont pour résultats leur spécialisation et la division des tâches au profit de l'ensemble : l'organisme.
Tout un chapitre d'embryologie est alors proposé par l'auteur afin de comprendre les conséquences de la théorie cellulaire formulée par Schwann et Schleiden en 1839. Les travaux de Weissmann de 1876 à 1892 sur le rôle du matériel nucléaire porteur des caractères héréditaires vont éclaircir l'horizon avec les notions de soma et de germen expliquant comment le génotype conditionne le phénotype.
Ce qui est assez dérangeant, c'est que « le corps de l'individu (soma) n'est qu ‘un moyen de conserver et de transmettre l'information contenue dans le noyau des cellules germinales (germen). Il n'est donc qu'un relais éphémère dans l'histoire des espèces qui se perpétuent par le germen. »
Aujourd'hui, à l'heure de la biologie moléculaire et du génie génétique, il apparaît que le fonctionnement du génome est essentiel pour comprendre le vivant, tant dans son harmonie que dans ses dysfonctionnements.
« Les dérèglements de la multiplication des cellules, de la mort cellulaire et de l'état différencié sont à l'origine des cancers. Les causes de ces erreurs sont multiples et elles ne pourront être maîtrisées que lorsque les mécanismes de la différenciation seront bien compris. »
Il est important de retenir que la totipotence du noyau ne subsiste qu'aux stades précoces de l'ontogénèse.
Lorsque la culture de l'oeuf et de l'embryon de mammifère est devenue possible dans le début des années 80, on a réussi la production de cellules souches embryonnaires (1981), la PMA, puis le clonage d'une brebis (1996).
Les notions d'ARN double brin, d'ARN non codant, d'ARN intérférent jouent un rôle majeur dans la régulation de l'activité des gènes et par là même dans la protection de ce que les espèces ont de plus précieux, leur code génétique.
L'interférence de l'ARN permet de rendre inactif le matériel génétique des agents infectieux, parasites, bactéries ou virus qui s'introduisent dans les cellules. Elle représente un véritable système immunitaire intracellulaire.
Les ARN interviennent dans la différenciation cellulaire en contribuant au verrouillage de gènes. Ces découvertes ont conduit à des applications thérapeutiques. Il est possible de synthétiser de petits ARN interférents capables de réduire au silence de manière spécifique des gènes choisis.
« Des méthodes font intervenir des virus modifiés, rendus capables de produire l'ARN interférent correspondant à un gène donné. Une manipulation de ce type a permis d'inactiver un carcinogène humain responsable du cancer du pancréas dans un système qui reste pour l'instant expérimental mais qui permet de prévoir une application thérapeutique future. »
Des recherches similaires sont en cours pour le VIH, certains cancers, certaines maladies neurodégénératives et dans la dégénérescence de la rétine (DMA).
Ces travaux ont valu le prix Nobel à Andrew Z.Fire et Craig C.Mello en 2006.
En bref, il s'avère que les cellules souches sont présentes pratiquement dans tous les tissus de l'organisme.
Les travaux sur les cellules sanguines ont été particulièrement révélateurs de la très grande potentialité de la moelle osseuse avec ses cellules souches hématopoïétiques qui sont capables d'autorenouvellement et en même temps de production de progéniteurs multipotents. La validité de l'hypothèse monophylétique de la différenciation des cellules sanguines a été ainsi établie ainsi que l'existence des cytokines qui assurent la survie, la prolifération et la différenciation des catégories de cellules sanguines. (Travaux de Till et Mac Culloch au Canada, Metcalf en Australie et Sachs en Israël)
L'auteur met l'accent ensuite sur l'originalité des cellules souches qui s'autoreproduisent en conservant leur multipotence et peuvent fournir d'autres types de cellules. Les travaux effectués sur la souris sur qui on a effectué des greffes de cellules souches hématopoïétiques laisse augurer un traitement futur chez l'homme de diverses affections auto-immunes comme le diabète de type 1 où les lymphocytes T au lieu de protéger le malade détruisent les cellules insulinogènes, ou comme dans la sclérose en plaques, l'arthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux.
La moelle osseuse, la rate et le sang circulant recèlent des sites de cellules souches. Également le cordon ombilical ce qui laisse espérer un jour de pratiquer des greffes autologues en mettant en culture ces cellules que l'on aura conservées par cryogénie.
Les travaux de Howard Green dans les années 80 ont permis d'obtenir en trois semaines, à partir d'un petit fragment de peau d'un patient grand brûlé, suffisamment d'épiderme pour recouvrir la totalité du corps. Aujourd'hui 16 jours suffisent. le même résultat a été obtenu au niveau des cellules brûlées de la cornée : les patients ont recouvré la vue.
Il existe aussi des cellules souches dans la glande mammaire : peut-être pourra-t-on à moyen échéance trouver une thérapie contre les cancers de cette glande qui sont fréquents. Également dans la paroi gastro-intestinale, et dans le foie, mais là la culture in vitro n'a pas donné de bons résultats.
Ce qu'il convient d'espérer le plus, c'est de trouver la clef qui puisse modifier le destin de la cellule souche sachant que la différenciation dépend des mécanismes de régulation de l'activité des gènes.
Les découvertes les plus récentes montrent l'existence de cellules souches capables de renouveler les neurones du système nerveux central des adultes chez les vertébrés supérieurs. C'est en écoutant le chant des oiseaux que cette découverte a été faite. Sans entrer dans le détail, il apparaît que les oiseaux réapprennent à chanter tous les printemps grâce à des neurones neufs.
Il a fallu se rendre à l'évidence que contrairement à une idée reçue, le dogme de la constance du nombre de neurones chez l'adulte est faux. Il existe notamment une neurogénèse secondaire dans l'hippocampe, centre nerveux impliqué dans la mémoire. Cela a été démontré chez l'homme. Il y a donc des cellules souches neurales, qui sont des précurseurs multipotents doués d'une capacité importante de prolifération.
La conséquence est que la maladie de Parkinson se prête à des thérapies cellulaires par transplantations de cellules embryonnaires. Malheureusement, la médecine reste impuissante pour l'instant pour la maladie d'Alzheimer.
On a découvert récemment que des cellules déterminées peuvent être conduites sous certaines conditions à manifester ou à retrouver un état d'indétermination et de pluripotence qui les rend aptes à générer de nouveau des cellules de plusieurs types. C'est notamment le cas des cellules souches de la moelle osseuse, appelées cellules souches mésenchymateuses. On trouve de ces cellules souches également dans le tissu adipeux humain.
La culture in vitro de ces cellules donne des résultats remarquables et permet d'envisager de les utiliser en thérapie cellulaire. Par ailleurs on a observé une plasticité étonnante de ces cellules souches mésenchymateuses qui peuvent se différencier en cellules sanguines, hépatiques, pulmonaires et intestinales.
On a même pu observer des phénomènes de transdifférenciation, c'est à dire conversion d'un type cellulaire en un autre, passant de ce fait d'un état différencié à un stade plus précoce et moins différencié. La seule barrière est l'origine embryologique : le feuillet doit être le même à l'origine.
À l'heure actuelle, les espoirs mis dans la moelle osseuse comme source de cellules souches à potentialités multiples n'ont pas été confirmés, mais nous n'en sommes qu'au début des recherches.
Par ailleurs, l'étude des cellules souches laisse espérer une thérapie anticancéreuse sélective contrairement à la chimiothérapie et la radiothérapie.
L'utilisation de cellules souches issues d'embryons n'est pas encore opérationnelle chez l'homme pour des raisons essentiellement éthiques.
Les expériences effectuées sur la souris ont montré que les cellules souches embryonnaires sont comme l'oeuf, capables de générer une descendance dans laquelle tous les types cellulaires de l'adulte sont représentés.
Toujours sur la souris, on a réussi à obtenir des cellules souches embryonnaires à partir de testicules adultes. Il apparaît qu'en dehors du fait que les spermatogonies produisent des gamètes mâles, elles constituent une réserve de cellules souches.
Des chercheurs japonais ont réussi à transformer des fibroblastes en cellules souches par transgénèse.
(Il est à noter que ces travaux du Dr Yamanaka et son équipe et leurs prolongements effectués en 2007, et notamment la conversion de fibroblastes en neurones en passant par le stade de cellules souches, lui ont valu le prix Nobel de médecine en 2010.)
Cette méthode laisse à penser qu'il sera possible de fabriquer des cellules sur mesure pour chaque patient. Les cellules pluripotentes ainsi produites devraient pouvoir être amenées à se différencier dans le type cellulaire dont le patient a besoin.
On a observé et expérimenté chez la souris que les spermatozoïdes qui se différencient in vitro à partir de cellules souches embryonnaires sont fécondants. du point de vue de la reproduction, on peut noter que l'établissement de lignées de cellules spermatogoniales génère une source inépuisable de spermatozoïdes provenant du même zygote. La descendance de ce zygote peut donc être virtuellement infinie.
Les lignées de cellules souches spermatogoniales sont potentiellement immortelles. Il en résulte que le même génotype paternel peut être à l'origine d'une descendance virtuellement indéfinie. Les descendants provenant de ces lignées cellulaires sont issus d'un père qui n'aura tout au plus vécu que sous la forme d'une culture de cellules souches embryonnaires sans jamais avoir eu d'existence en tant qu'individu !!
L'auteur aborde ensuite le clonage. À ce jour à part la brebis Dolly, un seul chien a été cloné en Corée du Sud, et un premier chat en 2001 au Texas. C'est ce que l'on appelle le clonage reproductif.
Cette technique n'a pas encore donné les résultats attendus : seul environ 1% des cas expérimentés ont donné un être viable.
Chez l'homme, des tentatives ont été menées en Angleterre et en Corée du Sud où le clonage par transfert nucléaire à visée thérapeutique (et non reproductif) est autorisé. Elles ont jusqu'ici été négatives. le but poursuivi et de reproduire des cellules souches embryonnaires à partir d'un ovocyte muni d'un noyau somatique permettant de disposer de cellules spécifique d'un patient donné ; elles seront la copie génétique des cellules du patient : si elles lui sont greffées, elles seront reconnues comme lui appartenant, sans être attaquées par son système immunitaire.
Mais demeure aussi un gros problème à savoir le manque d'ovocytes et comme il faut disposer d'un grand nombre d'ovocytes pour un taux de succès dérisoirement bas, on se trouve dans une impasse.
Pour ce qui concerne le clonage reproductif, il demeure totalement inefficace et de plus dangereux.
L'auteur aborde ensuite les problèmes éthiques posés par tous ces travaux.
Par exemple la culture des cellules souches embryonnaires dérivées d'un embryon humain est strictement proscrite par la religion catholique. Par contre la religion juive estime que l'embryon n'est « humain » qu'au bout de 40 jours après la fécondation. En Israël les recherches sur ces cellules souches humaines sont poursuivies très activement.
Il est à souhaiter que les questions d'ordre éthique évoluent dans le bon sens.
En conclusion, un ouvrage essentiel qui laisse la porte ouverte à tous les espoirs de pouvoir soigner ces maladies qui aujourd'hui semblent n'avoir qu'une issue, la mort. Et plus loin, atteindre à l'immortalité…Mais c'est là une autre question !
Une remarque : cet ouvrage a été publié en 2007 ; donc il n'est pas douteux que beaucoup de nouvelles découvertes ont été effectuées depuis. La biologie cellulaire et moléculaire est en pleine mutation, perpétuelle mutation dirai-je ! Il ne s'est écoulé que 40 ans depuis la découverte de la structure de l'ADN !
Tout récemment, et cela ne figure pas dans cet ouvrage, ont été découvertes des STAPS, cellules qui reviennent à un état pluripotent suite à un stress environnemental : c'est à dire qu'une cellule stressée est amenée à adopter une nouvelle orientation en transitant par un état souche, et cela sans aucune manipulation du noyau ou de trangénèse.
Commentaire relu, corrigé et complété par : David MÜLLER, Ph.D student
Cancer Research Center of Toulouse
INSERM UMR 1037 Equipe 6
BP 84225 CHU Rangueil
31432 Toulouse Cedex 4
Critique de gerardmuller
Les cellules souches porteuses d'immortalité/Nicole le Douarin
Le passionnant sujet abordé dans cet excellent ouvrage de vulgarisation se situe à la pointe de la recherche actuelle en biologie moléculaire et cellulaire avec ses implications en médecine, une médecine qui de réparatrice deviendra régénératrice.
En biologie, une cellule souche est une cellule indifférenciée se caractérisant par la capacité à engendrer des cellules spécialisées par différenciation cellulaire et une capacité à se maintenir par prolifération dans l'organisme (auto-renouvellement) ou, indéfiniment, en culture. Les cellules souches sont présentes chez tous les êtres vivants multicellulaires. Elles jouent en effet un rôle très important dans le développement des organismes ainsi que dans le maintien de leur intégrité au cours de la vie.
Voilà la définition donnée par Wikipedia pour éclairer ceux qui seraient encore dans l'ignorance de cette merveille de la nature dont la saga a débuté il y a dix ans.
Rentrons à présent plus en détail dans cet ouvrage de plus de 400 pages, de façon très schématique et résumée.
Nicole le Douarin compare ces cellules à une véritable « fontaine de jouvence » :
« Dans le secret de nos organes, une « fontaine de jouvence » renouvelle régulièrement nos tissus tout au long de notre vie. Ce processus de rajeunissement est assuré par des cellules qui prolongent, chez l'adulte, des propriétés rencontrées chez l'embryon : les cellules souches. »
Cette fonction régénérative de ce type de cellules dites soit pluripotentes soit totipotentes, leur confère un potentiel d'immortalité.
« L'immortalité n'apparaît plus comme l'au-delà de la vie mais comme sa première modalité, inscrite dans le pouvoir qu'ont certaines cellules de se reproduire indéfiniment à l'identique. »
Mais pour l'instant, en laboratoire, les cellules souches dérivées d'embryons précoces n'ont fait l'objet d'aucun essai thérapeutique chez l'homme, bien que ceux réalisés chez la souris se révèlent encourageants.
Il ne faut pas perdre de vue que les applications thérapeutiques en perspective suscitent des enjeux éthiques considérables.
L'auteur après ces mises au point, nous présente les travaux anciens (1712-Réaumur)(1744-Trembley) (1777-Bonnet) concernant l'hydre d'eau douce et la planaire qui peuvent reconstituer un individu complet à partir d'un de leurs fragments, et la salamandre et le triton qui peuvent remplacer leurs pattes, leur queue, leurs mâchoires et leurs yeux. Les cellules souches paraissent capables d'une activité prolifératrice ininterrompue ; elles confèrent donc à l'hydre une sorte d'immortalité.
Chez les animaux supérieurs, l'évolution a aboli le pouvoir de régénérer mais pas celui de réparer.
1828 : une année capitale : Théodore Schwann et Mathias Schleiden démontre que la cellule est l'unité de base du vivant. Cette découverte va permettre de mieux comprendre les mécanismes dont ni Réaumur ni Trembley n'avait pu tirer de théorie générale. Ainsi le rôle des néoblastes, véritables cellules douées du pouvoir de reconstruire les parties manquantes d'un ver par exemple, dans la régénération va être établi par Baguna.
Les travaux de recherche sur la totipotence des néoblastes vont se poursuivre sur la drosophile, travaux qui vont montrer que ces néoblastes sont comme les cellules embryonnaires précoces de l'oeuf.
Le phénomène de dédifférenciation va être mis en évidence également qui permet aux cellules de reprendre une activité prolifératrice. Elles acquièrent ainsi un nouveau programme de développement.
Alors se pose la grande question : comment rendre aux fibres musculaires des mammifères leur pouvoir de régénération perdu !
Et l'on est parvenu à faire retourner des cellules musculaires de mammifères (Souris) à l'état de cellules souches pluripotentes. Ainsi c'est à des fins thérapeutiques que l'on tente de mettre au point les techniques de réactivation des potentialités régénératrices normalement inhibées, ce qui laisse entrevoir des possibilités de régénérer un jour les organes humains lésés.
Plus fort encore : les travaux sur le poisson zèbre ont montré qu'il est capable de régénérer son coeur en plus des ses nageoires, sa rétine, et sa mâchoire.
À quand pour l'homme un renouvellement des cardiomyocytes ?
Il apparaît en définitive que la perte de potentialités est liée à l'individualisation ce qui fait dire à l'auteur que « tout se passe comme si la vie limitée dans le temps par la mort était le prix à payer pour bénéficier du privilège d'être un individu unique.
L'auteur aborde ensuite la physiologie de la cellule. Il faut bien voir que la mort des cellules joue un rôle aussi important que leur prolifération dans la construction du vivant. Dans chaque cellule vivante, il existe un programme génétique de mort qui s'il est mis en oeuvre entraine la disparition de celle-ci. C'est ce que l'on appelle l'apoptose qui répond à un programme strictement intrinsèque immuable de la cellule. Les travaux de Horvitz et de Vaux ont permis de voir que ce sont les mitochondries cytoplasmatiques qui ont un rôle décisif dans ce processus.
Il faut savoir que le poids des cellules qui se suicident chaque année équivaut à celui de notre corps. Mais nous conservons les mêmes neurones toute notre vie alors que les cellules sanguines sont constamment renouvelées.
Les recherches sur la vie et la mort des cellules ont permis de comprendre les mécanismes responsables de plusieurs maladies. En effet, il est établi que le blocage anormal du suicide cellulaire constitue une étape décisive dans la transformation d'une cellule normale en cellule cancéreuse.
Les notions d'ADN dit non codant, de promoteur du gène, d'ARN messager sont développées ensuite pour la compréhension des phénomènes. Les travaux des embryologistes comme Ernst Haeckel ont permis de comprendre nombres de phénomènes liés à la vie cellulaire.
Ce qui est extraordinaire c'est que « un mammifère, un oiseau ou une mouche sont le produit du pouvoir organisateur contenu à l'origine dans une cellule unique. On ne peut qu'être frappé par la complexité extrême de ce qui est probablement la manifestation la plus spectaculaire du vivant. le destin programmé dans l'oeuf, dès lors que les deux gamètes mâle et femelle se sont rencontrés, constitue un des problèmes les plus fascinants posés aux biologistes. »
Les cellules communiquent entre elles : ce sont ces relations mutuelles qui permettent le développement d'un organisme. Les communications entre les cellules ont pour résultats leur spécialisation et la division des tâches au profit de l'ensemble : l'organisme.
Tout un chapitre d'embryologie est alors proposé par l'auteur afin de comprendre les conséquences de la théorie cellulaire formulée par Schwann et Schleiden en 1839. Les travaux de Weissmann de 1876 à 1892 sur le rôle du matériel nucléaire porteur des caractères héréditaires vont éclaircir l'horizon avec les notions de soma et de germen expliquant comment le génotype conditionne le phénotype.
Ce qui est assez dérangeant, c'est que « le corps de l'individu (soma) n'est qu ‘un moyen de conserver et de transmettre l'information contenue dans le noyau des cellules germinales (germen). Il n'est donc qu'un relais éphémère dans l'histoire des espèces qui se perpétuent par le germen. »
Aujourd'hui, à l'heure de la biologie moléculaire et du génie génétique, il apparaît que le fonctionnement du génome est essentiel pour comprendre le vivant, tant dans son harmonie que dans ses dysfonctionnements.
« Les dérèglements de la multiplication des cellules, de la mort cellulaire et de l'état différencié sont à l'origine des cancers. Les causes de ces erreurs sont multiples et elles ne pourront être maîtrisées que lorsque les mécanismes de la différenciation seront bien compris. »
Il est important de retenir que la totipotence du noyau ne subsiste qu'aux stades précoces de l'ontogénèse.
Lorsque la culture de l'oeuf et de l'embryon de mammifère est devenue possible dans le début des années 80, on a réussi la production de cellules souches embryonnaires (1981), la PMA, puis le clonage d'une brebis (1996).
Les notions d'ARN double brin, d'ARN non codant, d'ARN intérférent jouent un rôle majeur dans la régulation de l'activité des gènes et par là même dans la protection de ce que les espèces ont de plus précieux, leur code génétique.
L'interférence de l'ARN permet de rendre inactif le matériel génétique des agents infectieux, parasites, bactéries ou virus qui s'introduisent dans les cellules. Elle représente un véritable système immunitaire intracellulaire.
Les ARN interviennent dans la différenciation cellulaire en contribuant au verrouillage de gènes. Ces découvertes ont conduit à des applications thérapeutiques. Il est possible de synthétiser de petits ARN interférents capables de réduire au silence de manière spécifique des gènes choisis.
« Des méthodes font intervenir des virus modifiés, rendus capables de produire l'ARN interférent correspondant à un gène donné. Une manipulation de ce type a permis d'inactiver un carcinogène humain responsable du cancer du pancréas dans un système qui reste pour l'instant expérimental mais qui permet de prévoir une application thérapeutique future. »
Des recherches similaires sont en cours pour le VIH, certains cancers, certaines maladies neurodégénératives et dans la dégénérescence de la rétine (DMA).
Ces travaux ont valu le prix Nobel à Andrew Z.Fire et Craig C.Mello en 2006.
En bref, il s'avère que les cellules souches sont présentes pratiquement dans tous les tissus de l'organisme.
Les travaux sur les cellules sanguines ont été particulièrement révélateurs de la très grande potentialité de la moelle osseuse avec ses cellules souches hématopoïétiques qui sont capables d'autorenouvellement et en même temps de production de progéniteurs multipotents. La validité de l'hypothèse monophylétique de la différenciation des cellules sanguines a été ainsi établie ainsi que l'existence des cytokines qui assurent la survie, la prolifération et la différenciation des catégories de cellules sanguines. (Travaux de Till et Mac Culloch au Canada, Metcalf en Australie et Sachs en Israël)
L'auteur met l'accent ensuite sur l'originalité des cellules souches qui s'autoreproduisent en conservant leur multipotence et peuvent fournir d'autres types de cellules. Les travaux effectués sur la souris sur qui on a effectué des greffes de cellules souches hématopoïétiques laisse augurer un traitement futur chez l'homme de diverses affections auto-immunes comme le diabète de type 1 où les lymphocytes T au lieu de protéger le malade détruisent les cellules insulinogènes, ou comme dans la sclérose en plaques, l'arthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux.
La moelle osseuse, la rate et le sang circulant recèlent des sites de cellules souches. Également le cordon ombilical ce qui laisse espérer un jour de pratiquer des greffes autologues en mettant en culture ces cellules que l'on aura conservées par cryogénie.
Les travaux de Howard Green dans les années 80 ont permis d'obtenir en trois semaines, à partir d'un petit fragment de peau d'un patient grand brûlé, suffisamment d'épiderme pour recouvrir la totalité du corps. Aujourd'hui 16 jours suffisent. le même résultat a été obtenu au niveau des cellules brûlées de la cornée : les patients ont recouvré la vue.
Il existe aussi des cellules souches dans la glande mammaire : peut-être pourra-t-on à moyen échéance trouver une thérapie contre les cancers de cette glande qui sont fréquents. Également dans la paroi gastro-intestinale, et dans le foie, mais là la culture in vitro n'a pas donné de bons résultats.
Ce qu'il convient d'espérer le plus, c'est de trouver la clef qui puisse modifier le destin de la cellule souche sachant que la différenciation dépend des mécanismes de régulation de l'activité des gènes.
Les découvertes les plus récentes montrent l'existence de cellules souches capables de renouveler les neurones du système nerveux central des adultes chez les vertébrés supérieurs. C'est en écoutant le chant des oiseaux que cette découverte a été faite. Sans entrer dans le détail, il apparaît que les oiseaux réapprennent à chanter tous les printemps grâce à des neurones neufs.
Il a fallu se rendre à l'évidence que contrairement à une idée reçue, le dogme de la constance du nombre de neurones chez l'adulte est faux. Il existe notamment une neurogénèse secondaire dans l'hippocampe, centre nerveux impliqué dans la mémoire. Cela a été démontré chez l'homme. Il y a donc des cellules souches neurales, qui sont des précurseurs multipotents doués d'une capacité importante de prolifération.
La conséquence est que la maladie de Parkinson se prête à des thérapies cellulaires par transplantations de cellules embryonnaires. Malheureusement, la médecine reste impuissante pour l'instant pour la maladie d'Alzheimer.
On a découvert récemment que des cellules déterminées peuvent être conduites sous certaines conditions à manifester ou à retrouver un état d'indétermination et de pluripotence qui les rend aptes à générer de nouveau des cellules de plusieurs types. C'est notamment le cas des cellules souches de la moelle osseuse, appelées cellules souches mésenchymateuses. On trouve de ces cellules souches également dans le tissu adipeux humain.
La culture in vitro de ces cellules donne des résultats remarquables et permet d'envisager de les utiliser en thérapie cellulaire. Par ailleurs on a observé une plasticité étonnante de ces cellules souches mésenchymateuses qui peuvent se différencier en cellules sanguines, hépatiques, pulmonaires et intestinales.
On a même pu observer des phénomènes de transdifférenciation, c'est à dire conversion d'un type cellulaire en un autre, passant de ce fait d'un état différencié à un stade plus précoce et moins différencié. La seule barrière est l'origine embryologique : le feuillet doit être le même à l'origine.
À l'heure actuelle, les espoirs mis dans la moelle osseuse comme source de cellules souches à potentialités multiples n'ont pas été confirmés, mais nous n'en sommes qu'au début des recherches.
Par ailleurs, l'étude des cellules souches laisse espérer une thérapie anticancéreuse sélective contrairement à la chimiothérapie et la radiothérapie.
L'utilisation de cellules souches issues d'embryons n'est pas encore opérationnelle chez l'homme pour des raisons essentiellement éthiques.
Les expériences effectuées sur la souris ont montré que les cellules souches embryonnaires sont comme l'oeuf, capables de générer une descendance dans laquelle tous les types cellulaires de l'adulte sont représentés.
Toujours sur la souris, on a réussi à obtenir des cellules souches embryonnaires à partir de testicules adultes. Il apparaît qu'en dehors du fait que les spermatogonies produisent des gamètes mâles, elles constituent une réserve de cellules souches.
Des chercheurs japonais ont réussi à transformer des fibroblastes en cellules souches par transgénèse.
(Il est à noter que ces travaux du Dr Yamanaka et son équipe et leurs prolongements effectués en 2007, et notamment la conversion de fibroblastes en neurones en passant par le stade de cellules souches, lui ont valu le prix Nobel de médecine en 2010.)
Cette méthode laisse à penser qu'il sera possible de fabriquer des cellules sur mesure pour chaque patient. Les cellules pluripotentes ainsi produites devraient pouvoir être amenées à se différencier dans le type cellulaire dont le patient a besoin.
On a observé et expérimenté chez la souris que les spermatozoïdes qui se différencient in vitro à partir de cellules souches embryonnaires sont fécondants. du point de vue de la reproduction, on peut noter que l'établissement de lignées de cellules spermatogoniales génère une source inépuisable de spermatozoïdes provenant du même zygote. La descendance de ce zygote peut donc être virtuellement infinie.
Les lignées de cellules souches spermatogoniales sont potentiellement immortelles. Il en résulte que le même génotype paternel peut être à l'origine d'une descendance virtuellement indéfinie. Les descendants provenant de ces lignées cellulaires sont issus d'un père qui n'aura tout au plus vécu que sous la forme d'une culture de cellules souches embryonnaires sans jamais avoir eu d'existence en tant qu'individu !!
L'auteur aborde ensuite le clonage. À ce jour à part la brebis Dolly, un seul chien a été cloné en Corée du Sud, et un premier chat en 2001 au Texas. C'est ce que l'on appelle le clonage reproductif.
Cette technique n'a pas encore donné les résultats attendus : seul environ 1% des cas expérimentés ont donné un être viable.
Chez l'homme, des tentatives ont été menées en Angleterre et en Corée du Sud où le clonage par transfert nucléaire à visée thérapeutique (et non reproductif) est autorisé. Elles ont jusqu'ici été négatives. le but poursuivi et de reproduire des cellules souches embryonnaires à partir d'un ovocyte muni d'un noyau somatique permettant de disposer de cellules spécifique d'un patient donné ; elles seront la copie génétique des cellules du patient : si elles lui sont greffées, elles seront reconnues comme lui appartenant, sans être attaquées par son système immunitaire.
Mais demeure aussi un gros problème à savoir le manque d'ovocytes et comme il faut disposer d'un grand nombre d'ovocytes pour un taux de succès dérisoirement bas, on se trouve dans une impasse.
Pour ce qui concerne le clonage reproductif, il demeure totalement inefficace et de plus dangereux.
L'auteur aborde ensuite les problèmes éthiques posés par tous ces travaux.
Par exemple la culture des cellules souches embryonnaires dérivées d'un embryon humain est strictement proscrite par la religion catholique. Par contre la religion juive estime que l'embryon n'est « humain » qu'au bout de 40 jours après la fécondation. En Israël les recherches sur ces cellules souches humaines sont poursuivies très activement.
Il est à souhaiter que les questions d'ordre éthique évoluent dans le bon sens.
En conclusion, un ouvrage essentiel qui laisse la porte ouverte à tous les espoirs de pouvoir soigner ces maladies qui aujourd'hui semblent n'avoir qu'une issue, la mort. Et plus loin, atteindre à l'immortalité…Mais c'est là une autre question !
Une remarque : cet ouvrage a été publié en 2007 ; donc il n'est pas douteux que beaucoup de nouvelles découvertes ont été effectuées depuis. La biologie cellulaire et moléculaire est en pleine mutation, perpétuelle mutation dirai-je ! Il ne s'est écoulé que 40 ans depuis la découverte de la structure de l'ADN !
Tout récemment, et cela ne figure pas dans cet ouvrage, ont été découvertes des STAPS, cellules qui reviennent à un état pluripotent suite à un stress environnemental : c'est à dire qu'une cellule stressée est amenée à adopter une nouvelle orientation en transitant par un état souche, et cela sans aucune manipulation du noyau ou de trangénèse.
Commentaire relu, corrigé et complété par : David MÜLLER, Ph.D student
Cancer Research Center of Toulouse
INSERM UMR 1037 Equipe 6
BP 84225 CHU Rangueil
31432 Toulouse Cedex 4
