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C'est comme ingénieur, on se le rappelle, que Léonard s'était avant tout proposé à Louis le More; jusqu'au moment où il commença la Cène, ses travaux d'architecture, de sculpture, ainsi que l'organisation de l'Académie de Milan et son enseignement, l'absorbèrent presque tout entier. Les études préparatoires qu'il avait faites pour la Cane, les difficultés qu'il avait dû rencontrer dans l'exécution de ce grand ouvrage, en le rendant de plus en plus maître des moyens matériels de son art, complétèrent cette somme de connaissances, d'expérience que son esprit sagace et avide de perfection allait bientôt si admirablement mettre en oeuvre. C'est à partir de son second séjour à Florence, depuis l'année 1500 environ, que sa peinture, déjà si remarquable par un dessin précis et serré, par un relief vigoureux, prit cette largeur, cette finesse élégante et cette grâce, ce modelé souple, moelleux, inimitable, ce sfumato merveilleux qui fait dire à Vasari que « cette peinture fait le désespoir de tout peintre excellent.»